Vakcine protiv Alchajmerove demencije

Očekivana dužina života znatno je povećana tokom prošlog veka, ali godine dobrog zdravlja izgleda da nisu išle u korak s njom. Čini se da će za tri-četiri godine 1,4 milijarde ljudi, što je šestina svetske populacije, imati 60 ili više godina, što znači da je globalni trend povećanje dužine života. Ovaj trend je započeo pre više od jednog veka. Prvi put u ljudskoj istoriji, svaka osoba rođena danas ima razumnu šansu da proslavi svoj 60. rođendan. Da li je povećanje očekivanog životnog veka praćeno povećanjem očekivanog zdravlja ili se stvara svet staračkih domova u kojima ima sve više dementnih?

Oko 55 miliona starijeg sveta živi sa demencijom, a predviđa se da će taj broj porasti na oko 140 miliona do 2050. godine. Sada je dementnih u svetu 35 miliona, u Evropi 12 miliona, a 140.000 u Srbiji. Posledice demencije su katastrofalne za pacijente i za njihove porodice, kao i za sisteme zdravstvene i socijalne zaštite. Postoje različite vrste demencije, ali dominira Alchajmerova bolest, sa 60 do 80 odsto zastupljenosti. Ona je neurodegenerativno stanje koje uništava mozak i prouzrokuje postepeni gubitak memorije, sposobnosti raspoznavanja ličnosti i razuma.

Prva osoba kojoj je minhenski psihijatar Alojz Alchajmer 1906. godine dijagnostikovao demenciju bila je 50-godišnja gospođa Augusta Deter, koja mu je prilikom pregleda rekla: „Ja sam takoreći izgubila sebe.” Ubrzo potom, umrla je neizlečena, što se događa i danas, jer su svi medicinski tretmani Alchajmerove demencije bili u eksperimentalnoj fazi ili su propali. Na tržištu postoji nekoliko lekova, ali oni jedva usporavaju napredovanje bolesti, a daleko od toga da je leče.

Glavni uzrok bolesti – starost 

Posle smrti gospođe Deter, pred kraj 1906. godine, doktor Alchajmer je na autopsiji video da je kora njenog mozga bila debela od 1,5 do 2 mm (normalno je do 3 mm) i prepuna lepljivih površina. Lepljive naslage, ili plakovi, postale su karakteristična odlika bolesti. Osamdesetih godina prošlog veka potvrđeno je da su u mozgu formirani ranije nepoznati specifični proteini nazvani beta-amiloidi. U međuvremenu, u unutrašnjosti neurona obolelih viđeni su spletovi vlakana koji pripadaju odranije poznatom proteinu nazvanom tau.

Ova otkrića su 1992. godine dovela do hipoteze o amiloidnoj kaskadi. Beta-amiloid normalno postoji kao rastvorljiv i koristan protein u mozgu, ali kaskadna hipoteza pretpostavlja da je ključni događaj kod Alchajmerove bolesti abnormalno gomilanje tog proteina isključivo u mozgu. Oba proteina tokom više godina dovode do disfunkcije i smrti neurona. Šta tačno pokreće ovu kaskadu, uglavnom je nepoznato, ali predstavlja osnov na kome je građena vodeća teorija o nastanku Alchajmerove bolesti.

Farmaceutske firme su uglavnom eksperimentisale s lekovima malih molekula, dizajniranim da ciljaju beta-amiloid i razgrade ga. Između 2001. i 2021. godine desetine jedinjenja je ušlo u klinička ispitivanja, ali nijedno nije preživelo: nisu delovala ili su imala toksične neželjene efekte – ili oba. Kao rezultat toga, hipoteza o amiloidnoj kaskadi pala je u nemilost, što je navelo istraživače da traže razne druge uzroke bolesti. 

Poslednjih godina došlo je do korišćenja samog imunskog sistema za napad na amiloidne plakove. Jedan od načina da se to postigne jeste primena monoklonskih antitela, koja su laboratorijska kopija pravih antitela. Pre tri godine pojavio se lek u u obliku monoklonskog antitela razvijenog u biotehnološkoj kompaniji „Biogen”, sa sedištem u Kembridžu, Masačusets. Lek deluje tako što se vezuje za toksične plakove beta-amiloida, podstičući imunske ćelije da ih gutaju. U junu 2021. godine Američka uprava za hranu i lekove (FDA) odobrila je monoklonski adukanumab, koji je postao prvi lek za Alchajmerovu bolest (-mab je sufiks izveden iz monoklonal antibody). „Biogen” je sada napustio adukanumab iz, kako firma navodi, nemedicinskih razloga u korist sličnog monoklonskog antitela nazvanog lekanemab, koji je razvijen zajedno sa japanskom firmom „Eisai”. U kliničkim ispitivanjima, ovaj lek je doveo do značajnog smanjenja umnog pada kod većine – ali ne kod svih obolelih. Takođe, smanjio je pad njihove sposobnosti za samostalan život. FDA ga je 2023. godine odobrila za upotrebu u ranoj fazi Alchajmerove bolesti. Donanemab, još jedan monoklonski lek za razbijanje amiloida, kompanije „Eli Lili”, takođe je dobio odobrenje FDA u julu iste godine. 

Prema rečima imunološkinje Mari Kosko-Vilboa iz biotehnološke kompanije „AC Immune” u Lozani: „Uspeh ovih lekova bio je prekretnica; donanemab i lekanemab su konačno dokazali da se, ako se eliminiše plak, spasava oboleli od umnog pada.” Monoklonalna antitela su, izgleda, bila uspešna tamo gde lekovi malih molekula nisu uspeli, a razlozi za to su različiti. Pre svega, monoklonska antitela su specifična jer ciljaju samo amiloid u plakovima, a ne prirodni, rastvorljivi oblik proteina, koji ima važne biološke funkcije u mozgu. Međutim, monoklonska antitela su daleko od savršenih. Ona se prilično brzo raspadaju u telu, pa se lekanemab daje u infuziji intravenozno, oko sat vremena, jednom u dve nedelje. Nije ni jeftin, cena je 26.500 dolara godišnje po pacijentu. Štaviše, značajan deo onih koji ga uzimaju razvija ozbiljan otok u mozgu. U velikom ispitivanju u fazi tri 12,6 odsto pacijenata je dijagnostikovano sa ovim neželjenim efektima. Kao da je želela da podvuče ovu poentu, Evropska agencija za lekove je u julu 2025. godine odlučila da ne odobri lekanemab, uz obrazloženje da mali dobici koje on može doneti ne nadmašuju rizik od ozbiljnih neželjenih efekata. 

Rana faza ispitivanja

Prema rečima Guanguija Liua iz Kineske akademije nauka u Pekingu, u toku je šest kliničkih ispitivanja vakcina protiv beta-amiloida ili tau proteina. Ideja koja stoji iza njih je prilično jednostavna: vakcina sadrži aktivni sastojak dizajniran da stimuliše imunski sistem koji onda proizvodi antitela protiv inkriminisanih proteina. Antitela prelaze krvno-moždanu barijeru, vezuju se za proteine i pokreću bela krvna zrnca da očiste i eliminišu proteine u nadi da će to usporiti napredovanje bolesti.

Ali postojao je izazov: i beta-amiloid i tau protein su normalni proteini koji se eksprimiraju (deluju) u mozgu i stoga ih imunski sistem toleriše. Međutim, u svom patogenom obliku, ovi proteini su pogrešno upakovani u neurone i po njihovoj površini. Caka tretmana Alchajmerove bolesti je u pojačavanju prirodnog imunskog odgovora aditivima koji bude imunski sistem i upozoravaju ga na opasnost. Švajcarska biofarmaceutska kompanija „AC Immune” u Lozani napravila je dve vakcine protiv Alchajmerove bolesti koje rade upravo to u ranoj fazi ispitivanja efekata lečenja na ljudima. Jedna je protiv amiloida, a druga deluje i protiv tau proteinskih spletova. Krajnji cilj, kaže portparol kompanije Gari Vanders, jeste vakcinacija ljudi u najranijim fazama Alchajmerove bolesti kako bi se usporilo ili zaustavilo njeno napredovanje. To može mnogo značiti ljudima koji još uvek nisu razvili nikakve simptome. Nedavno razvijeni test krvi može otkriti znake patologije povezane sa tau proteinom pre nego što se pojavi bilo kakvo umno pogoršanje. Vakcine će na kraju biti date ne samo za lečenje Alchajmerove bolesti već i za njeno sprečavanje. 

Američka uprava za hranu i lekove nedavno je odobrila još jednu vakcinu za razbijanje amiloida – UB-311 biotehnološke kompanije „Vaxxinity” u Kejp Kanaveralu u Floridi. Na vakcinu je reagovalo 98 odsto ljudi stvaranjem antitela koja su prošla kroz krvno-moždanu barijeru i delovala na mete, tj. na amiloidne i tau proteine. Kod većine obolelih bio je usporen umni pad za oko 50 odsto. Vakcina UB-311 je trenutno na putu za veće ispitivanje koje će obuhvatiti oko 3.000 ljudi. Ako sve bude išlo po planu, sve govori da će se do 2030. godine pojaviti novi lek protiv jedne od najstrašnijih bolesti na svetu, koji će možda dovesti i do njenog iskorenjenja.